Revista The Lancet da un 91% de eficacia a la vacuna Sputnik V (artículo traducido)

La prestigiosa revista científica The Lancet dio u aval del 91% de eficacia a la tercera fase de la acuna Sputnik V de Rusia. Aquí reproducimos traducido parte de ese artículo (ver original haciendo click aquí)

Resumen

Antecedentes

Una vacuna basada en adenovirus recombinante heterólogo (rAd), Gam-COVID-Vac (Sputnik V), mostró un buen perfil de seguridad e indujo fuertes respuestas inmunes humorales y celulares en los participantes de los ensayos clínicos de fase 1/2. Aquí, informamos los resultados preliminares sobre la eficacia y seguridad de Gam-COVID-Vac del análisis intermedio de este ensayo de fase 3.

Métodos

Hicimos un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 25 hospitales y policlínicos en Moscú, Rusia. Se incluyeron participantes de al menos 18 años, con pruebas de PCR y IgG e IgM de SARS-CoV-2 negativas, sin enfermedades infecciosas en los 14 días anteriores a la inscripción y sin otras vacunas en los 30 días anteriores a la inscripción. Los participantes fueron asignados al azar (3: 1) para recibir la vacuna o el placebo, con una estratificación por grupo de edad. Los investigadores, los participantes y todo el personal del estudio fueron enmascarados a la asignación de grupo. La vacuna se administró (0,5 ml / dosis) por vía intramuscular en un régimen de estimulación inicial y refuerzo: un intervalo de 21 días entre la primera dosis (rAd26) y la segunda dosis (rAd5), ambos vectores portadores del gen de la longitud completa. Glucoproteína S. del SARS-CoV-2. El resultado primario fue la proporción de participantes con COVID-19 confirmado por PCR desde el día 21 después de recibir la primera dosis. Todos los análisis excluyeron a los participantes con violaciones del protocolo: el resultado primario se evaluó en los participantes que habían recibido dos dosis de vacuna o placebo, los eventos adversos graves se evaluaron en todos los participantes que habían recibido al menos una dosis en el momento del bloqueo de la base de datos y los efectos adversos raros Los eventos se evaluaron en todos los participantes que habían recibido dos dosis y para quienes se verificaron todos los datos disponibles en el formulario de informe de casos en el momento del bloqueo de la base de datos. El juicio está registrado en Se evaluaron los eventos adversos graves en todos los participantes que habían recibido al menos una dosis en el momento del bloqueo de la base de datos, y se evaluaron los eventos adversos raros en todos los participantes que habían recibido dos dosis y para quienes se verificaron todos los datos disponibles en el formulario de informe de casos en el momento del bloqueo de la base de datos. El juicio está registrado en Se evaluaron los eventos adversos graves en todos los participantes que habían recibido al menos una dosis en el momento del bloqueo de la base de datos, y se evaluaron los eventos adversos raros en todos los participantes que habían recibido dos dosis y para quienes se verificaron todos los datos disponibles en el formulario de informe de casos en el momento del bloqueo de la base de datos. El juicio está registrado enClinicalTrials.gov ( NCT04530396 ).

Recomendaciones

Entre el 7 de septiembre y el 24 de noviembre de 2020, 21 977 adultos fueron asignados al azar al grupo de la vacuna (n = 16 501) o al grupo placebo (n = 5476). 19 866 recibieron dos dosis de vacuna o placebo y se incluyeron en el análisis de resultado primario. Desde 21 días después de la primera dosis de vacuna (el día de la dosis 2), se confirmó que 16 (0,1%) de 14 964 participantes en el grupo de vacuna y 62 (13%) de 4902 en el grupo de placebo tenían COVID-19; la eficacia de la vacuna fue del 91,6% (IC del 95%: 85,6–95,2). La mayoría de los eventos adversos notificados fueron de grado 1 (7485 [94 · 0%] de 7966 eventos totales). 45 (0,3%) de 16 427 participantes en el grupo de la vacuna y 23 (0,4%) de 5435 participantes en el grupo de placebo tuvieron eventos adversos graves; ninguno se consideró asociado con la vacunación, con la confirmación del comité de seguimiento de datos independiente.

Interpretación

Este análisis intermedio del ensayo de fase 3 de Gam-COVID-Vac mostró una eficacia del 91,6% contra COVID-19 y fue bien tolerado en una gran cohorte.

Fondos

Departamento de Salud de la ciudad de Moscú, Fondo Ruso de Inversión Directa, Sberbank y RUSAL.

Introducción

La pandemia de COVID-19 ha provocado más de 98 millones de casos confirmados y más de 2 millones de muertes (en el momento de la publicación). Hay algunas vacunas con licencia provisional contra COVID-19, y los esfuerzos mundiales se centran en desarrollar vacunas seguras y eficaces para la prevención de COVID-19. Según el panorama preliminar de la OMS de las vacunas candidatas COVID-19,

64 candidatos se encuentran en evaluación clínica (incluidos 13 en la fase 3) y 173 en análisis preclínicos. Las vacunas candidatas de fase 3 incluyen una variedad de plataformas de vacunas: vacunas vectoriales (Centro Nacional de Investigación de Epidemiología y Microbiología de Gamaleya [NRCEM; este estudio], Universidad de Oxford / AstraZeneca,

CanSino Biological Inc / Instituto de Biotecnología de Beijing y Janssen Pharmaceutical Companies), vacunas basadas en ARNm (Moderna / Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas

y BioNTech / Fosun Pharma / Pfizer

), vacunas inactivadas (SinoVac, Instituto de Productos Biológicos de Wuhan / Sinopharm, Instituto de Productos Biológicos de Beijing / Sinopharm y Bharat Biotech) y nanopartículas de proteínas recombinantes con adyuvante (Novavax).

Investigación en contexto

Evidencia antes de este estudio
Se realizaron búsquedas en PubMed de artículos de investigación publicados hasta el 25 de enero de 2021, sin restricciones de idioma, utilizando los términos “SARS-CoV-2” o “COVID-19”, “vacuna”, “ensayo clínico” y “eficacia”. Encontramos tres publicaciones revisadas por pares disponibles sobre la eficacia de las vacunas contra el SARS-CoV-2: AZD1222 (AstraZeneca / Universidad de Oxford), una vacuna basada en ChAdOx1 con una eficacia informada del 70,4% y dos vacunas basadas en ARNm: BNT162b2, (Pfizer / BioNTech) con una eficacia informada del 95% y mRNA-1273 (Moderna / NIAID), con una eficacia informada del 94 · 1%. Anteriormente, publicamos resultados de seguridad e inmunogenicidad de Gam-COVID-Vac en ensayos clínicos de fase 1/2.
Valor agregado de este estudio
Informamos sobre los resultados provisionales de eficacia clínica de la vacuna COVID-19 basada en vectores rAd26 y rAd5 Gam-COVID-Vac en un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en Moscú, Rusia, que incluyó a 21 862 participantes. Describimos los primeros resultados de inmunogenicidad del ensayo, incluidos los títulos de IgG específicos del dominio de unión al receptor, los títulos de anticuerpos neutralizantes del virus y la respuesta de IFN-γ. El régimen de vacunación heterólogo de primer refuerzo proporciona respuestas inmunes humorales y celulares robustas, con una eficacia del 91,6% (IC del 95%: 85,6-95,2) contra COVID-19. La vacuna se almacena y distribuye a –18 ° C, pero el almacenamiento a 2–8 ° C, un perfil de temperatura favorable para la distribución mundial, también ha sido aprobado por el Ministerio de Salud de la Federación de Rusia.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
Un enfoque de todo el sistema para detener la pandemia de COVID-19 requiere la introducción de diferentes vacunas basadas en diferentes mecanismos de acción para cubrir las diversas demandas de salud mundial con métodos rentables y adaptados a la región. Nuestra vacuna, junto con otras vacunas contra el SARS-CoV-2, ayuda a diversificar la línea mundial de vacunas contra el SARS-CoV-2.
La seguridad de las vacunas de vectores adenovirales se ha estudiado ampliamente y en la práctica clínica se utilizan fármacos terapéuticos basados ​​en vectores adenovirales.

Se sabe que los antígenos liberados por vectores adenovirales inducen inmunidad tanto celular como humoral después de una única inmunización, lo que permite su uso como herramienta de profilaxis de emergencia en una pandemia. Además, el uso de dos inmunizaciones proporciona una respuesta inmune duradera y duradera.

Estas características hacen que las vacunas recombinantes basadas en adenovirus de replicación deficiente (rAd) sean candidatas adecuadas para los perfiles de productos objetivo de la OMS para la protección a largo plazo de personas con alto riesgo de COVID-19 en entornos de brotes porque estimulan el inicio rápido de inmunidad protectora. Aunque los vectores adenovirales pueden inducir respuestas inmunes contra los componentes del vector y atenuar las respuestas inducidas por antígenos, la vacunación heteróloga de cebado y refuerzo con dos vectores diferentes permite minimizar este efecto.

Por lo tanto, el enfoque más eficaz para generar una respuesta inmune potente y duradera que no depende de la presencia de una respuesta inmune preexistente al vector es el enfoque de vacunación heteróloga de primer refuerzo. Usamos este enfoque al desarrollar una vacuna para la prevención de COVID-19.

Gam-COVID-Vac es una vacuna de vector combinado, basada en rAd tipo 26 (rAd26) y rAd tipo 5 (rAd5), ambos portadores del gen de la glucoproteína S de longitud completa del SARS-CoV-2 (rAd26-S y rAd5 -S). rAd26-S y rAd5-S se administran por vía intramuscular por separado con un intervalo de 21 días. Los ensayos clínicos de fase 1/2 de la vacuna se completaron en agosto de 2020.

Los resultados mostraron que la vacuna fue bien tolerada y altamente inmunogénica en participantes sanos. Como resultado, la vacuna candidata fue aprobada provisionalmente en Rusia de acuerdo con la legislación nacional. Dicho registro permite utilizar la vacuna en grupos de alto riesgo, con farmacovigilancia mejorada, mientras se realiza un estudio de eficacia poscomercialización. A continuación, presentamos los resultados preliminares de eficacia y seguridad de un estudio multicéntrico de fase 3 utilizando Gam-COVID-Vac en adultos, con un subanálisis de adultos mayores de 60 años.

Métodos

 Diseño del estudio y participantes

Este es un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico para evaluar la eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna de vector combinado Gam-COVID-Vac contra el COVID-19 inducido por el SARS-CoV-2 en adultos. realizado en 25 hospitales y policlínicos en Moscú, Rusia ( apéndice págs. 14-15 ). Solo se aprobó la participación de los sitios acreditados por el Ministerio de Salud de la Federación de Rusia para la realización de investigaciones clínicas. El protocolo del ensayo fue revisado y aprobado por las autoridades competentes apropiadas, incluido el Departamento de Regulación del Estado para la Circulación de Medicamentos del Ministerio de Salud de la Federación de Rusia (número de aprobación 450 del 25 de agosto de 2020), el Comité de Ética Independiente de la ciudad de Moscú y comités de ética locales de centros clínicos.
El estudio utilizó estrategias de reclutamiento que incluyeron el uso de la plataforma en línea del Gobierno de Moscú y sus centros de llamadas, la divulgación comunitaria y los esfuerzos de reclutamiento por parte de los sitios clínicos aprobados para lograr un alto nivel de participación en el estudio. El estudio involucró a todos los que firmaron el consentimiento informado y pasaron la evaluación.
Eligibility criteria were age 18 years or older; negative HIV, hepatitis B and C, and syphilis test results; negative anti-SARS-CoV-2 IgM and IgG antibody and SARS-CoV-2 PCR tests; no history of COVID-19; no contact with anyone with COVID-19 in the preceding 14 days; consent to use effective contraceptive methods; negative urine pregnancy test (for women of child-bearing potential); negative drug and alcohol tests at screening visit; no history of vaccine-induced reactions; and no acute infectious or respiratory disease in the 14 days before enrolment.
Exclusion criteria were any vaccination in the 30 days before enrolment; steroids or immunoglobulins in the 30 days before enrolment; immunosuppression in the 3 months before enrolment; pregnancy or breastfeeding; acute coronary syndrome or stroke in the year before enrolment; tuberculosis or chronic systemic infections; allergy or hypersensitivity to the drug or components; neoplasms; blood donation in the 2 months before enrolment; splenectomy; neutropenia, agranulocytosis, significant blood loss, severe anaemia, or immunodeficiency in the 6 months before enrolment; active form of a disease caused by HIV, syphilis, or hepatitis B or C; anorexia or protein deficiency; large tattoos at the injection site; history of alcohol or drug addiction; participation in any other clinical trial; study centre staff or other employees directly involved in the trial or their families; or any other condition deemed a problem by the study physician. All participants provided signed informed consent to be included in the database for study participation.

 Randomisation and masking

Enrolled participants were divided into five age strata (18–30 years, 31–40 years, 41–50 years, 51–60 years, and >60 years) and were assigned to two study groups using stratified (block size 4) interactive web response system (IWRS) randomisation in a ratio of 3:1 to the vaccine group or the placebo group. Study participants were assigned unique randomisation numbers that remained unchanged throughout the study. The statistician generated a sequence, according to which the drug was labelled. The drug and placebo were outwardly indistinguishable (packaging, label, and content). Investigators, participants, and all study staff were masked to group assignment.

 Procedures

Todos los participantes que dieron su consentimiento para participar asistieron a una visita de selección para un examen físico, controles de signos vitales (por ejemplo, presión arterial, frecuencia cardíaca y temperatura) y análisis de sangre para detectar infecciones (VIH, hepatitis B y C y sífilis) y recolección de características de inmunogenicidad basales. A todas las voluntarias se les realizaron análisis de orina para detectar drogas y alcohol y a las mujeres se les realizaron pruebas de embarazo. También se realizaron pruebas de frotis de PCR SARS-CoV-2 en el cribado por el laboratorio central de Moscú para excluir a los participantes con COVID-19. En el cribado, la información sobre la presencia de enfermedades concomitantes y el grupo de riesgo de infección por SARS-CoV-2 se ingresó en los formularios de notificación de casos de los participantes. Alto riesgo denota a aquellos cuyo trabajo implica la interacción con pacientes con un diagnóstico confirmado de COVID-19; riesgo medio son aquellos que tienen contacto profesional con un gran número de personas, como médicos generales, trabajadores sociales y dependientes; y riesgo general denota aquellos sin riesgos adicionales asociados con sus actividades profesionales. La duración prevista de la participación de las personas en el ensayo fue de 180 días después de la primera dosis de la vacuna o el placebo. Se planificó una visita de selección y cinco visitas in situ a un centro clínico durante el transcurso del ensayo.
La vacuna comprende dos componentes del vector, rAd26-S y rAd5-S. Una dosis completa de la vacuna fue de 10 11 partículas virales por dosis para cada adenovirus recombinante; 0 · 5 mL / dosis para inyección intramuscular. El placebo consiste en la composición tampón de la vacuna, pero sin los adenovirus recombinantes, preparada para igualar el volumen de la vacuna. La vacuna y el placebo fueron desarrollados, fabricados y almacenados por Gamaleya NRCEM (Moscú, Rusia) de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación. La vacuna y el placebo se utilizaron en forma líquida (congelada). Las composiciones de la vacuna y el placebo se describen en el apéndice (p 1) . La vacuna (primera dosis de rAd26, segunda dosis de rAd5) o el placebo se administraron por vía intramuscular en el músculo deltoides con un intervalo de 21 días entre las dosis.
Se planificaron visitas de observación posteriores para el día 28 (± 2 días), el día 42 (± 2 días) y el día 180 (± 14 días). Durante las visitas de observación, se evaluaron los signos vitales en todos los participantes del ensayo y se registraron los cambios en la condición y el bienestar de los participantes en comparación con la visita anterior. Se realizó una prueba de PCR en combinación con el examen clínico el día de la segunda dosis (día 21) para el diagnóstico de casos de COVID-19 sintomáticos y asintomáticos. En presencia de signos clínicos de infección respiratoria y una prueba de PCR positiva, el participante no sería vacunado con la segunda dosis y fue remitido al personal médico para el tratamiento de COVID-19. Los participantes sin signos de infección respiratoria fueron vacunados antes de recibir los resultados de la PCR. En el caso de un resultado positivo de la prueba de PCR, los participantes se clasificaron como asintomáticos y no se contaron como casos de COVID-19 en el análisis de eficacia, según el protocolo. Durante el ensayo, además de la visita de selección y el día de la segunda dosis, no se realizaron pruebas de PCR adicionales, excepto cuando los participantes informaron síntomas de COVID-19.
El patrocinador organizó algunas visitas de observación adicionales de forma remota como consultas de telemedicina. Se alentó a los participantes a realizar consultas de telemedicina no programadas para quejas o preguntas sobre los procedimientos del estudio. Todos los participantes recibieron contactos con el equipo de estudio al firmar el consentimiento informado y se les indicó que se comunicaran con el equipo según fuera necesario, pero principalmente para informar cualquier signo o síntoma que pudiera ser indicativo de un evento adverso. A todos los participantes también se les ofreció la instalación de diarios electrónicos en sus teléfonos inteligentes para monitorear su estado de salud. La información de los participantes que optaron por no utilizar los diarios electrónicos fue recopilada por el personal del sitio mediante tecnología de teleconsulta. Los investigadores del sitio ingresaron los datos recopilados de estas consultas de telemedicina directamente en el registro médico del participante.
Una plataforma de historia clínica electrónica (HCE) para toda la ciudad, el Sistema Unificado de Información Médica y Analítica (UMIAS) está en funcionamiento en Moscú. El UMIAS EHR es un registro médico electrónico controlado que utilizan todas las instituciones de atención médica de Moscú para brindar atención a los residentes de Moscú. Las HCE de los participantes del ensayo se actualizaron para indicar su participación en el ensayo y se utilizaron como fuente para la captura de datos electrónicos y la verificación de datos de origen por parte de los monitores de las organizaciones de investigación por contrato. Además de las visitas y teleconsultas definidas por el protocolo, los investigadores principales y los equipos de estudio pudieron rastrear el estado del paciente a través de esta plataforma de HCE en toda la ciudad, incluida la posible admisión hospitalaria y el uso de servicios ambulatorios. Los diarios electrónicos de los participantes que aceptaron utilizar los diarios electrónicos también se integraron en el UMIAS EHR. Para aquellos participantes que optaron por no utilizar los diarios electrónicos, el personal del sitio recopiló datos sobre el estado de los participantes a través de teleconsultas y los investigadores del sitio los ingresaron en el HCE. Todos los eventos adversos fueron seguidos por un investigador clínico hasta su resolución y fueron revisados ​​por la junta de monitoreo y seguridad de datos y verificados por el monitor del ensayo.Cuando se sospechó COVID-19, los participantes fueron evaluados de acuerdo con los protocolos de diagnóstico de COVID-19, incluida la prueba de PCR en un laboratorio central en Moscú. La gravedad de la enfermedad se estableció tras la confirmación del diagnóstico de COVID-19 por los investigadores del sitio. Una descripción de los criterios de evaluación de la gravedad de COVID-19 se encuentra en el apéndice (p 2) .
El estudio fue organizado y supervisado por la sucursal de Moscú de la organización de investigación por contrato holandesa Crocus Medical. La gestión de datos se realiza a través del sistema DM 365 MainEDC(desarrollado por Data Management 365), una poderosa plataforma basada en la nube integrada para comprender las funciones de recopilación de datos, técnicas avanzadas de aleatorización, control total sobre el suministro y dispensación de medicamentos, y diarios electrónicos de los pacientes (captura de datos electrónicos, IWRS, suministro de medicamentos, y resultados electrónicos informados por los pacientes). El sistema cumple con todas las regulaciones internacionales aplicables, incluido el Código de Regulaciones Federales Título 21 Parte 11, Buenas Prácticas Clínicas, Buenas Prácticas de Fabricación Automatizada 5, Portabilidad y Responsabilidad de Seguros de Salud y Regulación General de Protección de Datos. El sistema permite la recopilación y validación de datos clínicos en ensayos clínicos de alta carga y respalda el monitoreo central y los procesos de monitoreo basados ​​en riesgos, codificación automatizada con el Diccionario médico para actividades reguladoras (MedDRA), WHODrug,
El muestreo de sangre se realizó el día de la vacunación inmediatamente antes de la administración del fármaco del estudio. El muestreo de sangre para la evaluación de los parámetros de inmunogenicidad solo se realizó en algunos centros de estudio, seleccionados en base a la cadena logística para la entrega del biomaterial al laboratorio central donde se realizó el procesamiento primario de la sangre (recolección de sueros, alícuotas y congelación). Se planea tomar muestras de sangre para el análisis de IgG específica de antígeno de hasta 9520 participantes del ensayo antes de completarlo.
La inmunogenicidad se analizó como se describió anteriormente.

En resumen, se analizó la respuesta inmune humoral específica de antígeno el día de la primera vacunación y el día 42. El título de anticuerpos específicos de glicoproteína en suero se determinó mediante ELISA. Para probar IgG anti-SARS-CoV-2, utilizamos un ELISA que se desarrolló en Gamaleya NRCEM y se registró para uso clínico en Rusia (P3H 2020/10393 2020-05-18). El ELISA mide las IgG específicas del dominio de unión al receptor (RBD) de la glicoproteína S del SARS-CoV-2. El título de anticuerpos neutralizantes se midió el día de la primera vacunación y el día 42 mediante un ensayo de microneutralización utilizando el SARS-CoV-2 (hCoV -19 / Rusia / Moscú_PMVL-1/2020) en una placa de 96 pocillos y una dosis infecciosa de cultivo tisular al 50% (DICT 50) de 100. La tasa de seroconversión se calculó como un aumento de cuatro veces en el título a los 42 días en comparación con el día anterior a la primera vacunación. La respuesta inmune mediada por células se midió el día de la primera vacunación y el día 28 mediante la cuantificación de la secreción de IFN-γ tras la reestimulación del antígeno en cultivo de células mononucleares de sangre periférica.

 Resultados

El resultado primario fue la proporción de participantes con COVID-19 confirmado por PCR desde el día 21 después de recibir la primera dosis. Los resultados secundarios fueron la gravedad de COVID-19; cambios en los niveles de anticuerpos contra la glicoproteína S del SARS-CoV-2; proporción de participantes con anticuerpos contra la proteína N del SARS-CoV-2; cambios en los títulos de anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 (aumento de los títulos); cambios en el nivel de inmunidad celular específica de antígeno (aumento de la respuesta inmune mediada por células al antígeno); e incidencia y gravedad de eventos adversos. Los eventos adversos graves se diagnosticaron sobre la base del evento que requirió ingreso hospitalario. Aquí, informamos los resultados preliminares sobre la medida de resultado primaria, la incidencia y la gravedad de los eventos adversos, la inmunogenicidad y la seguridad.

 análisis estadístico

En este análisis intermedio, presentamos datos de eficacia en el punto de confirmación de 78 casos de COVID-19 en participantes después de recibir la segunda dosis, según lo estipulado por el protocolo.
En este estudio, el criterio de valoración principal es la proporción de participantes sin COVID-19 confirmada por pruebas de laboratorio durante el estudio. La frecuencia de COVID-19 en la población general, y por lo tanto la frecuencia esperada en nuestro grupo de placebo, es de 20 personas por 1000 o 2 · 0%. El estudio tiene como objetivo mostrar que la proporción de participantes con COVID-19 será al menos un tercio más baja en el grupo de intervención que en el grupo de control (odds ratio [OR] para la hipótesis nula de 0 · 67), es decir, el límite superior del IC del 95% para el OR no debe exceder 0 · 67. El valor esperado del efecto es aproximadamente 0 · 500 (OR para la hipótesis alternativa de 0 · 500). Con una población de estudio planificada de 40 000 participantes y una asignación al azar de la vacuna 3: 1 al placebo, el poder del estudio será del 85%, con un nivel de significación estadística unilateral de 0 · 025.
El protocolo del estudio no preespecificó originalmente un número objetivo de eventos en este ensayo. Sin embargo, debido al aumento en la incidencia de COVID-19 en Rusia, se realizaron cambios en el protocolo del ensayo clínico el 5 de noviembre de 2020, incluido un análisis intermedio para calcular preliminarmente la eficacia de la vacuna y establecer la idoneidad ética de una mayor inclusión de la vacuna. grupo placebo en el ensayo en el contexto de una pandemia creciente si la vacuna es eficaz. Se completaron tres análisis intermedios cuando se habían producido 20, 39 y 78 casos documentados de COVID-19 en ambos grupos combinados. Nuestra estimación conservadora original de la eficacia fue del 50%. Si la eficacia fuera al menos del 70%, entonces se detectaría una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos cuando se alcanzaran al menos 20 eventos en los dos grupos. Si la eficacia fue del 65%,
La OR y el IC del 95% se calcularon de acuerdo con los métodos descritos anteriormente.

El criterio de valoración principal se calculó mediante la siguiente fórmula: eficacia de la vacuna (%) = (1 – OR) × 100, donde el OR es el siguiente:

=bd=× d× cO=un/segundoC/re=un×resegundo×C
donde a es el número de participantes vacunados con COVID-19, b es el número de participantes vacunados sin COVID-19, c es el número de participantes no vacunados con COVID-19 yd es el número de participantes no vacunados sin COVID-19.
Los OR y los IC del 95% se obtuvieron mediante el método de Baptista-Pike, los valores de p se obtuvieron mediante la prueba de χ 2 o la prueba exacta de Fisher (si la frecuencia esperada en cualquier celda es <5). La incidencia acumulada se presenta mediante el método de Kaplan-Meier.
En el análisis de seguridad, los eventos adversos se codificaron utilizando MedDRA, versión 23.0. Los eventos adversos se presentaron por grupo, sistema de órganos y clases, y término preferido. La normalidad de la distribución de los datos se evaluó con la prueba de d’Agostino-Pearson en el análisis de datos cuantitativos (análisis de inmunogenicidad). En el análisis de inmunogenicidad (análisis de datos paramétricos) en el caso en que se compararon dos grupos de datos, se utilizó la prueba U de Mann-Whitney (p. Ej., El grupo de vacuna frente a grupo de placebo o hombres frente amujeres) para muestras no apareadas y la prueba de rango con signo de Wilcoxon para muestras apareadas (por ejemplo, datos de respuesta celular en días antes y después de la vacunación). Al comparar varios grupos de datos (por ejemplo, estratos de edad), se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis. Para comparar los indicadores de frecuencia entre grupos se utilizó la prueba de la χ 2 y, en caso necesario, la prueba exacta de Fisher (si la frecuencia esperada en alguna de las celdas era <5).
El análisis de resultado primario incluyó a todos los participantes que habían recibido al menos dos dosis en el momento del bloqueo de la base de datos y siguieron el protocolo sin infracciones. El análisis de eventos adversos graves incluyó a todos los participantes que habían recibido al menos una dosis en el momento del bloqueo de la base de datos y siguieron el protocolo sin infracciones. El análisis de seguridad (incluidos los eventos adversos raros) incluyó a todos los participantes que habían recibido dos dosis y para quienes se verificaron todos los datos disponibles en el formulario de informe de caso en el momento del bloqueo de la base de datos. El análisis estadístico se realizó utilizando Stata, versión 14 y GraphPad Prism, versión 9.0. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov ( NCT04530396 ).

 Papel de la fuente de financiación

El financiador no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe.

Resultados

Entre el 7 de septiembre y el 24 de noviembre de 2020, 21 977 adultos fueron elegibles y asignados al azar para recibir placebo (n = 5476) o vacuna (n = 16 501; figura 1 ).

El primer bloqueo de la base de datos fue el 18 de noviembre de 2020, cuando se informaron 20 casos de COVID-19. El análisis de seguridad provisional (análisis de eventos adversos raros) se realizó con datos hasta el primer bloqueo de la base de datos. Dado que hubo un aumento en la incidencia de COVID-19 en Moscú durante noviembre, el segundo bloqueo de la base de datos se realizó el 24 de noviembre de 2020, cuando se informaron 78 casos de COVID-19. Los datos para el análisis de eficacia provisional y el análisis de eventos adversos graves se presentan hasta el segundo bloqueo de la base de datos.

74 participantes del grupo de vacuna y 41 del grupo de placebo fueron excluidos de los análisis ( figura 1 ). Este análisis preliminar incluyó a 16 427 participantes en el grupo de la vacuna y 5435 en el grupo de placebo, que recibieron al menos una dosis y continuaron participando en el ensayo. 14964 en el grupo de vacuna y 4902 en el grupo de placebo habían recibido dos dosis en el momento del bloqueo de la base de datos (24 de noviembre de 2020) y se incluyeron en el análisis de resultado primario ( tabla 1). La mediana de tiempo desde que los participantes recibieron la primera dosis hasta la fecha de bloqueo de la base de datos fue de 48 días (IQR 39-58). Entre los participantes que recibieron dos dosis, la edad media fue de 45 · 3 años (DE 12 · 0) en el grupo de vacuna y de 45 · 3 años (DE 11 · 9) en el grupo de placebo; la distribución por sexo (p = 0 · 619), la incidencia de enfermedades concomitantes (p = 0 · 420) y el riesgo de infección (p = 0 · 851) fueron similares entre los dos grupos ( tabla 1 ).

Tabla 1 Características iniciales de los participantes que recibieron dos dosis del tratamiento asignado y se incluyeron en el análisis de resultado primario
Vacuna (n = 14 964) Placebo (n = 4902)
Sexo
Hembra 5821 (38 · 9%) 1887 (38 · 5%)
Masculino 9143 (61 · 1%) 3015 (61 · 5%)
Carrera
Blanco 14 741 (98 · 5%) 4830 (98 · 5%)
asiático 217 (1 · 5%) 69 (1 · 4%)
Otro

6 (<0 · 1%) 3 (<0 · 1%)
Grupo de edad, años
18-30 1596 (10 · 7%) 521 (10 · 6%)
31–40 3848 (25 · 7%) 1259 (25,7%)
41–50 4399 (29 · 4%) 1443 (29 · 4%)
51–60 3510 (23 · 5%) 1146 (23 · 4%)
> 60 1611 (10 · 8%) 533 (10 · 9%)
Años de edad 45 · 3 (12 · 0) 45 · 3 (11 · 9)
Peso corporal, kg 81 · 3 (17 · 5) 81 · 6 (17 · 7)
Altura (cm 173 · 1 (9 · 1) 173 · 3 (9 · 0)
Índice de masa corporal, kg / m2 26 · 75 (4 · 56) 26 · 75 (4 · 55)
Enfermedades concomitantes (diabetes, hipertensión, cardiopatía isquémica, obesidad)

3687/14 944 (24,7%) 1235/4892 (25 · 2%)
Riesgo de infección en voluntarios

Alto 65/14 567 (0 · 4%) 23/4778 (0 · 5%)
Medio 3853/14 567 (26 · 5%) 1280/4778 (26,8%)
General 10649/14 567 (73 · 1%) 3475/4778 (72 · 7%)
Los datos son n (%) y media (DE).

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *